贝勒医学院分子和细胞生物学系的吕向东等人发现了一种机制，可以重新连接蛋白质平衡网络以逃避致癌的KRAS成瘾并促进对KRAS抑制剂（KRASi）的耐药性。相关内容发表于《科学》期刊。
　　大多数癌症依赖于平衡的蛋白平衡网络来维持致癌生长，而治疗性损伤通常会破坏蛋白平衡。然而，目前人类对残留的耐药细胞如何克服蛋白质平衡网络中的不平衡以在靶向治疗中存活下来知之甚少。
　　尽管在靶向突变KRAS方面取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂（KRASi）的耐药性仍然是进展的主要障碍。这项研究报告了蛋白质平衡重编程作为多种KRASi抗性机制的关键收敛点。科研人员研究了致癌KRAS对蛋白质平衡的调节以及蛋白质平衡网络的重新布线，这是对KRAS抑制的获得性抵抗的基础。
　　突变性KRAS的失活是许多人类癌症的关键致癌驱动因素，会关闭主要的蛋白质平衡调节途径，导致严重的蛋白质聚集。然而，多种抗性机制汇聚在一起，选择性地重新激活古老的应力传感器IRE1α，以在KRASi抗性细胞中重建蛋白质平衡。靶向IRE1α可以破坏重新连接的蛋白质平衡网络并克服对KRASi治疗的耐药性。
　　这项研究揭示了致癌信号传导和蛋白质质量控制机制之间的直接串扰，IRE1α并揭示了响应KRAS抑制的蛋白质平衡重新布线的机制。多种耐药机制通过ER应激非依赖性磷酸化汇聚在
　　上，以恢复蛋白平衡并促进KRASi抗性肿瘤生长。这一关键收敛点指明了克服KRASi耐药性的有效治疗策略。

（彪轶辰）