今年上半年在英国和新西兰进行人体临床实验的药物VERVE-101的临床数据于近日公布，数据显示，碱基编辑技术在控制胆固醇水平方面具有相当广阔的前景，相关成果发表于《自然》期刊。
　　将VERVE-101的药物注射到人体内后，可使肝脏中一种名为PCSK9的基因永久失活。该基因控制着低密度脂蛋白（LDL）或“坏”胆固醇的水平，是导致心脏病的关键因素。马萨诸塞州生物技术公司Verve Therapeutics的报告显示，一次性注射VERVE-101可使其试验参与者血液中的LDL含量降低多达55%，这些参与者患有导致终身高LDL的疾病。
　　“这是一个巨大的科学里程碑，这是他们第一次证明使用CRISPR技术在人类中进行DNA编辑的单个碱基对具有临床效果。”宾夕法尼亚州匹兹堡大学的心脏病专家RituThamman说。11月12日，Verve在费城举行的美国心脏协会会议上报告了这一发现。在获得美国食品和药物管理局（FDA）批准招募参与者后，它将于明年在美国继续试验。
　　碱基编辑使用CRISPR-Cas9机制对基因进行十分精确的编辑，通过化学改变单核苷酸碱基的方法破坏DNA的双链。
　　VERVE-101可以使肝脏的PCSK9基因永久失活。该基因编码的酶促使位于细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇受体在细胞内移动。随着结合低密度脂蛋白的可用受体减少，其在血液中的水平会增加。但是当PCSK9失活时，酶会失去功能，从而降低LDL水平。该治疗旨在预防心脏病的发作和中风的发生。“如果血液中的低密度脂蛋白胆固醇终生处于低水平状态，心脏病的发病率就较低。”Verve的联合创始人兼首席执行官SekarKathiresan说。
　　VERVE-101由脂质纳米颗粒中的两个RNA分子组成——一个编辑DNA中腺嘌呤碱基的mRNA分子和一个识别PCSK9的“引导RNA”分子。注射治疗后，肝细胞就会吸收这些纳米颗粒，碱基编辑器会对PCSK9基因序列进行更改，将腺苷碱基与鸟嘌呤碱基交换。这会使这一基因失活并阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。
　　Verve在10名患有危及生命的遗传性疾病（杂合子家族性高胆固醇血症（He-FH））的人中试用了这种治疗方法，这种疾病从出生起就会导致高LDL水平，影响了美国和欧洲300多万人。参与者还患有严重的晚期冠状动脉疾病，并服用了最大剂量的降脂片剂如他汀类药物。在接受VERVE-101之前，研究参与者的平均低密度脂蛋白水平为193mg/dL。28天后，接受高剂量或低剂量VERVE-101治疗的参与者的PCSK9水平降低了84%，低密度脂蛋白胆固醇水平下降了55%。
　　在接受较高剂量VERVE-101的参与者中，LDL持续6个月降低了55%。在一项针对猴子的临床前研究中，低密度脂蛋白胆固醇的降低在单剂量治疗后持续了2.5年。
　　这种治疗带来了一些副作用：参与者出现了短暂的流感样症状，包括发烧、头痛、身体疼痛以及肝酶的暂时增加，不过几天后就恢复了正常。但一名参试者在接受VERVE-101五周后死于心脏病发作。在经过评估后，委员会建议在不改变药物方案的情况下继续试验入组。“从科学的角度来看，在解决这项技术的一些关键方面还有很多工作要做。”意大利米兰Vita-Salute San Raffaele大学的基因治疗师LuigiNaldini说。

（彪轶辰）