长期以来，人类蛋白质组中约80%的靶点因结构平坦或动态性强，无法被传统药物结合，被称为“不可成药”靶点。分子胶降解剂（MGD）作为新兴疗法，可像“智能胶水”一样黏合E3泛素连接酶与致病蛋白，标记后者使其被细胞清除。然而，过去三十年仅发现不到十种有效的分子胶，且靶点识别依赖偶然性，严重制约临床转化。
　　MonteRosa Therapeutics公司团队利用自主开发的人工智能平台QuEEN（定量工程化新底物消除系统），结合结构生物学与蛋白质组学，首次实现对CRBN-E3连接酶潜在靶点的系统性挖掘。
　　研究发现，除已知的β-发夹G-loop基序外，AI首次识别出螺旋G-loop可作为CRBN结合的全新结构基序，将靶点范围扩大至人类蛋白质组中超1600种蛋白，覆盖近100种靶点类别。在自身免疫病关键靶点VAV1蛋白上，发现其通过386-390氨基酸片段与CRBN形成非经典结合，颠覆了“仅特定折叠蛋白可被降解”的传统认知。
　　揭示靶蛋白OFD1的K931位点SUMO化修饰可阻碍其促纤毛生成功能，而分子胶通过激活去SUMO化酶SENP1恢复其活性，为设计动态调控型疗法提供新思路。目前MonteRosa已有三条管线进入临床阶段，涵盖多发性骨髓瘤（靶向GSPT1）及炎症性疾病（靶向VAV1），预计2026年公布首批人体试验数据。
　　从三十年前沙利度胺的偶然疗效，到今日AI理性设计千种靶向方案，分子胶的进化史折射出技术对生命科学的颠覆性重塑。随着更多“不可成药”靶点被攻克，癌症与自身免疫病的治疗范式或将迎来全新篇章。

（彪轶辰）