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精准抗凝的基石——保护血管内皮
□ 西安市中心医院 倪庆仁
  血栓性疾病是当今社会主要疾病负担,也是导致人类死亡的主要原因。
  机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,在生理环境下,血液保持流体状态并且在血管内无障碍地循环,一旦血管破裂,血液立即在血管受损的地方凝固。当血液在体外比如放置在玻璃试管内时也会迅速凝固。凝血是很多疾病的重要环节,在静脉系统,血管损伤、血流淤滞、凝血因子过多形成深静脉血栓,部分血凝块移行至肺脏并发生嵌顿,形成肺栓塞;在动脉系统,急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗的发生与内皮受损、斑块破裂导致血栓形成有关,房颤(AF)可引起血流动力学改变,形成血栓,然后移行到脑部使发生中风的风险上升约5倍。
  传统认为,血栓发生的因素主要为Virchow’s三因素:血管壁改变、血液成分改变、血流改变。血管壁改变由于机械的或化学的损伤(手术在内的血管损伤,骨折,静脉穿刺和化学刺激)和过敏反应触发凝血瀑布局部活化,导致内皮细胞损伤、抗栓功能减弱;血液成分改变可因获得性或先天性原因诱发、遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在或获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法,使得血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成;长期制动、年龄增长、肥胖、怀孕、静脉曲张、充血性心衰、麻醉、止血带应用等致下肢深静脉血流改变或减少,导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩,从而血流缓慢、停滞、漩涡形成。
  血栓性疾病目前治疗主要是抗凝、溶栓和抗血小板治疗。最新研究表明,血管内皮损伤在血栓形成过程中起到非常重要的作用,因此我们可以通过保护血管内皮预防血栓形成。我们知道,血管的外面是血管壁,血管壁有三层,内膜、中膜和外膜,主要由内皮细胞、平滑肌细胞和细胞外基质组成,血管内皮细胞为可以合成、分泌与表达多种抗血栓物质,包括抑制血小板活化的物质如硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、前列环素(PGI2)、内皮细胞衍生松弛因子(EDRF)、13-羟-十八碳二烯酸(13-HODE)、腺苷等;抗凝血物质如内皮细胞蛋白C受体(EPCR)、血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI);促纤溶物质如组织型纤溶酶原激活剂及其受体(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体(u-PA)、纤溶酶原受体(PLGR)。另一方面血管内皮细胞还有促血栓作用,包括促进血小板活化的物质,如血管性血友病因子(vWF)、血小板活化因子(PAF)、血栓烷(TXA2);凝血因子如组织因子(TF)、因子V,IX,X及其活化形式的受体;抗纤溶物质如纤溶酶原激活剂抑制物-1/2(PAI-1/2),凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)以及血管物质内皮素(ET)。血管损伤时,内皮细胞受到刺激从而打破抗血栓和促血栓作用之间的平衡,导致血栓形成。
  血管内皮受多种因素的影响,尤其是氧化应激、肾素-血管紧张素系统、氧化低密度脂蛋白、同型半胱氨酸等。氧自由基的产生和清除失衡产生“氧化应激”反应。低密度脂蛋白(LDL)在血管壁聚集并氧化形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。ox-LDL上调MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素等多种粘附分子的基因表达,促进单核细胞粘附于血管内皮细胞。ox-LDL的这些作用主要通过激活其受体LOX-1实现,内皮细胞通过LOX-摄取ox-LDL引起内皮细胞激活、功能障碍、完整性丢失及分泌功能紊乱。ox-LDL与LOX-1结合还可促进内皮细胞凋亡。内皮微颗粒是内皮细胞受到刺激、损伤或内皮细胞发生凋亡时从细胞膜脱离下来的所释放的直径在0.2μm~1μm并携带有内皮细胞某些抗原特性的的微小囊泡。研究显示内皮细胞释放的EMP可降低内皮细胞NO合酶(eNOs)的活性,使具有舒血管作用的NO合成减少,同时降低NO的生物利用度,破坏NO介导的内皮依赖性血管舒张功能。此外,EMP还与破坏内皮细胞功能的活性氧物种(ROS)增多有关。同型半胱氨酸是一种兴奋性神经递质,高浓度同型半胱氨酸使超氧化物产生增加,而细胞内抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶或细胞外超氧化物歧化酶则受高浓度同型半胱氨酸抑制而使超氧化物灭活减少,两者导致超氧化物急剧增多,引起氧化应激反应的发生,最终损伤血管内皮。此外,使用叶酸可部分减轻由同型半胱氨酸引起的血管内皮功能损伤。因此,同型半胱氨酸是血管内皮损伤的不可忽视的因素之一。
  内皮细胞损伤是一种可逆性改变,可通过运动、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、中医药和生活方式干预等措施修复内皮损伤。血管内皮稳态的破坏与生活环境及生活方式密切相关。肥胖、吸烟、不良生活习惯及慢性应激均可导致血管内皮受损,因此,良好的生活环境及生活方式对维护血管内皮具有重要意义。ACC/AHA推荐每天坚持至少30分钟的有氧运动以减少心血管事件的发生。不论是否存在心血管危险因素或心血管疾病,规律性有氧运动能显著提高NO的生物利用度,改善血管内皮功能。规律性有氧运动还可减少血管的氧化应激反应,短期及长期的随访性研究均证实规律性有氧运动可减少CRP、纤维蛋白原、ICAM-1、VCAM-1、P-选择素及MMP-9等促炎因子水平。其他的生活方式干预措施还有戒烟、减轻体重、控制饮食等。
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   陕西省公众科学素质研究计划项目(项目编号:2021PSL112)

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