二茂铁是由两个环戊二烯基阴离子与铁离子形成的夹心结构金属有机化合物，其独特的刚性平面构型、可逆氧化还原性、低毒性及生物相容性引发了药物化学领域的持续关注。作为“有机金属化合物之王”，二茂铁骨架可通过修饰引入多样官能团，赋予分子优异的电子传递能力和立体选择性调控潜力。在药物设计中，二茂铁基团（Fc）作为药效团或结构导向单元，广泛应用于抗肿瘤、抗菌、抗疟及神经疾病治疗药物的开发。本文综述二茂铁骨架在药物分子构建、不对称催化及药物递送系统中的应用，并展望其未来发展方向。
 　 一、二茂铁骨架作为药物活性分子的核心结构
　　1.抗肿瘤药物
　　兰州大学刘鹏课题组开发的含二茂铁和阿霉素的pH响应共聚前药，通过自组装形成纳米粒子，在肿瘤微酸性环境中释放二茂铁衍生物Fc（CHO）2，催化芬顿反应产生高毒性·OH，协同阿霉素实现化疗/铁死亡联合治疗，显著提升抗肿瘤疗效。该设计突破传统化疗单一机制的局限，为高载药量纳米制剂提供新思路。
　　2.酶抑制剂与受体拮抗剂
　　二茂铁甲酸可作为关键中间体合成双特异性激酶抑制剂。例如，其酰氯衍生物与2-吲哚酮拼接，得到纳摩尔级活性的DYRK/VEGFR2抑制剂，通过调控酪氨酸磷酸化通路抑制肿瘤血管生成。此外，二茂铁修饰的甾体化合物（如C14-官能团化甾体）在激素受体调节中展现出独特活性，化学酶法合成策略为这类分子提供高效构建路径。
　　二、手性二茂铁配体在不对称药物合成中的催化作用
　　1.高效不对称氢化
　　张绪穆教授团队设计的二茂铁三齿配体，在钌/铱催化酮类不对称氢化中实现超高活性（转化数〉1，000，000）和立体选择性（ee〉99%），成功应用于降脂药依折麦布、哮喘药孟鲁司特等重大手性药物的绿色合成。浙江工业大学钟为慧课题组开发的手性二茂铁膦-螺环膦酰胺配体，在钌催化1，2-二醇与胺的不对称偶联中表现出〉95%ee值，为手性氨基醇类药物提供新方法。
　　2.C-H键直接官能团化
　　浙江大学史炳锋课题组首创钴/Salox-膦双配体催化体系，通过不对称C-H酰氧化反应，一步构建氧代面手性二茂铁化合物（ee〉97%）。该策略避免传统手性辅基的使用，为平面手性药物砌块提供原子经济性路径。武汉大学周强辉团队利用钯/降冰片烯协同催化，实现单取代二茂铁的远程C-H活化，合成1，3-二取代平面手性二茂铁，拓展了手性催化剂库。
　　三、二茂铁基材料在药物递送与控释系统中的应用
　　1.刺激响应型纳米载体
　　前文所述共聚前药纳米粒子在生理环境（pH7.4）下药物泄漏率仅6.2%，而在肿瘤微酸环境（pH5.0）中56小时内释放72.7%的阿霉素，显著降低系统毒性。二茂铁修饰的金属有机骨架（MOFs）可通过Fc+/Fc氧化还原对响应谷胱甘肽（GSH）浓度变化，实现肿瘤细胞内靶向释药。
　　2.自递送前药系统
　　两亲性二茂铁共聚物（如PEG-Fc-DOX）可自主装形成胶束，兼具高载药量与靶向释放能力，避免载体材料引起的免疫原性问题。
　　四、结论
　　二茂铁骨架凭借其刚性平面结构、可修饰性、氧化还原活性及手性调控能力，已成为药物合成领域的多功能平台：活性优化方面，作为药效团直接增强抗肿瘤、抗菌活性，并通过铁死亡等新机制克服耐药性；合成方法学方面，手性二茂铁配体推动不对称氢化、C-H官能团化等关键技术的发展，提升手性药物合成的效率和选择性；递送系统方面，响应型二茂铁前药及MOFs材料实现药物的精准控释，降低脱靶毒性。未来研究需进一步探索：二茂铁-生物大分子缀合物在靶向治疗中的潜力；廉价金属（如Co、Mn）二茂铁催化体系在绿色制药中的应用。
　　

本文系2023年大学生创新创业训练计划项目“二茂铁-吡咯衍生物的合成及抗肿瘤活性研究”（项目编号：S202313123011）研究成果