糖皮质激素作为临床常用甾体药物，凭借突出的抗炎与免疫抑制效果，广泛用于自身免疫病、过敏性疾病、重症感染及器官移植排斥反应的临床治疗。但长期或大剂量使用糖皮质激素会破坏机体固有免疫与适应性免疫平衡，引发继发性免疫功能低下，提升机体各类病原微生物感染概率，是临床激素用药亟待解决的不良反应难题。以地塞米松、氢化可的松、泼尼松等合成糖皮质激素建立的小鼠免疫抑制模型，是现阶段筛选免疫保护药物、探究免疫调控机制的经典体内动物模型。近年来，药学、免疫学、中药学等多个学科围绕各类药物、天然产物对该模型小鼠的免疫保护效果开展大量试验研究，围绕模型造模特点、激素所致免疫损伤特点、各类受试物保护效果、作用分子机制以及研究现存问题等形成完整研究体系，为临床上缓解激素用药诱发的免疫缺陷提供重要实验参考。
　　一、糖皮质激素诱导免疫抑制小鼠模型构建与病理损伤特征研究现状
　　目前糖皮质激素致免疫抑制模型常用实验小鼠品系包含BALB/c、ICR、昆明小鼠等，其中BALB/c小鼠遗传背景清晰，对激素类药物反应稳定，成为造模首选实验动物。现有造模方案主要分为短期大剂量冲击造模和长期小剂量持续给药两种模式。短期造模多采用腹腔注射地塞米松或氢化可的松，连续给药5—7天，快速构建急性免疫损伤模型；长期造模多选用泼尼松经皮下注射或灌胃处理，连续干预2—4周，模拟慢性病患者长期服用激素形成的慢性免疫抑制状态。两种造模方式分别对应临床激素冲击疗法与长期维持给药的机体变化规律，为区分急慢性免疫损伤、筛选针对性保护药物奠定模型基础。
　　脏器形态方面，模型小鼠胸腺、脾脏显著萎缩，胸腺系数、脾脏系数相较于健康小鼠明显降低，病理切片可见胸腺皮质淋巴细胞大面积凋亡，脾脏白髓淋巴细胞密度下降、淋巴小结萎缩，是直观评判受试物脏器保护效果的形态学指标。细胞免疫是激素损伤的核心靶点，糖皮质激素能够诱导CD4+、CD8+T淋巴细胞凋亡，显著抑制刀豆蛋白A、植物血凝素诱导的T细胞体外增殖，造成Th1/Th2、Th17/Treg亚群比例失衡，抑制IL-2、IFN-γ 等正向免疫因子分泌，直接造成细胞免疫功能缺损。上述脏器形态、细胞分型、细胞因子含量等指标，是科研中评价受试物免疫保护能力的核心检测项目。
　  二、不同类别受试物对激素诱导免疫抑制小鼠的保护作用研究进展
　　现阶段用于该模型免疫保护研究的受试物主要分为化学合成药物、生物制剂、天然植物提取物、中药复方四类，各类物质作用靶点不同，免疫修复特点存在明显差异，也是免疫调节新药研发的主要来源。化学合成小分子药物以糖皮质激素受体调节剂、抗氧化药物为主。受体拮抗剂可竞争性结合免疫细胞表面糖皮质激素受体，阻断外源激素结合靶点，减少淋巴细胞凋亡；抗氧化小分子通过清除体内过剩自由基，减轻激素诱导的氧化应激损伤，维护免疫细胞膜完整性。该类药物靶点明确、起效迅速，但普遍存在肝肾毒性大、体内代谢快、半衰期短等缺陷，多数仅停留在动物筛选和结构优化阶段，仅有少数品种进入临床前研究。
　　生物制剂是近些年的研究热点，多肽、细胞因子与益生菌应用最为广泛。胸腺肽、低剂量IL-2为代表性细胞类制剂，胸腺肽能够促进胸腺残存淋巴细胞增殖分化，修复萎缩胸腺组织，提升外周成熟T细胞数量；低剂量IL-2可纠正激素诱导的Treg发育紊乱，恢复CD4+T细胞生理功能，上调小鼠血清 IL-2、IFN-γ水平。益生菌依托肠道免疫轴发挥作用，通过优化小鼠肠道菌群组成，提升有益菌丰度，促进短链脂肪酸生成，修复肠道黏膜损伤、提升肠组织sIgA表达量，成为靶向黏膜免疫保护的重要研究方向。
　　天然植物活性成分是国内研究最多的类别，人参皂苷、植物多糖、黄酮是三大主流研究组分。人参皂苷Rg1、Rd能够上调免疫细胞糖皮质激素受体表达，调控
　　NF-κB通路，改善T细胞增殖能力，回升胸腺与脾脏脏器系数，无明显毒副作用；灵芝多糖、枸杞多糖等大分子多糖主要活化巨噬细胞、增强NK细胞活性，改善非特异性免疫并调节肠道菌群；甘草黄酮、芦丁通过调控JAK/STAT通路，纠正细胞因子分泌紊乱。与此同时，民族药提取物逐步受到关注，芫根提取物、唐草片组分可提升模型小鼠外周血淋巴细胞数量、提高碳廓清指数，为民族药现代化开发提供试验依据。
　　三、受试物发挥免疫保护作用的主流分子机制研究概况
　　综合近年相关试验数据，各类受试物对激素诱导免疫抑制小鼠的保护机制主要归纳为三条调控路径。一是调控糖皮质激素受体通路，多数活性成分上调免疫细胞GR表达，抑制Bax促凋亡蛋白、提升Bcl-2抗凋亡蛋白表达，减少胸腺、脾脏淋巴细胞凋亡，保护免疫器官组织结构。二是调控
　　NF-κB、JAK2/STAT3、TLR4等经典免疫信号通路，恢复巨噬细胞抗原识别能力，重塑 Th1/Th2 平衡，促进IL-2、IFN-γ等免疫因子释放，逆转激素造成的免疫信号传导抑制。三是抗氧化应激与调控机体代谢，激素过量使用会诱发机体氧化失衡、线粒体损伤，多糖与黄酮可提升SOD、GSH-Px活力，降低MDA水平，缓解氧化应激损伤。
　  四、现存研究局限与未来科研发展方向
　　目前该领域相关研究成果丰富，但仍然存在诸多亟待完善的问题。一是模型制备缺乏统一标准，不同实验室选用激素种类、给药剂量、干预周期、小鼠品系各不相同，相同受试物在不同实验室的试验数据差异较大，试验结果横向对比难度较高。二是多数研究局限于整体动物药效和基础通路探究，受试物体内ADME相关研究较为匮乏，尤其是中药复方成分繁杂，难以锁定有效单体与精准作用靶点，阻碍新药临床转化进程。三是体外细胞筛选结果和体内动物试验匹配度较差，部分体外活性优异的化合物在动物模型中药效大幅下降，药物筛选效率偏低。
　　未来相关研究将向着标准化、精细化、临床转化三个方向不断发展。一是统一糖皮质激素致免疫抑制小鼠造模规范，标准化测验参数，实现试验数据规范化共享；二是依托转录组、代谢组、蛋白组多组学联用技术，精准筛选中药及天然产物中的有效单体，解析多组分协同作用的分子调控网络；三是立足基础研究成果推进临床试验，筛选安全高效的候选药物，用于改善临床激素继发的免疫低下病症。此外，依托基因编辑GR缺陷型基因小鼠开展对照试验，进一步深挖激素致免疫损伤及受试物保护的深层分子机理，持续完善免疫药理学相关理论。
　  本文系2025年陕西省大学生创新训练计划项目“青蒿琥酯对糖皮质激素诱导的免疫抑制模型小鼠的保护作用”研究成果（项目编号：202513123006）